Миндалевидный разрез глаз

Классификация хромосомных болезней

Хромосомные болезни — это большая группа врожденных наслед­ственных болезней. Хромо­сомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наслед­ственной патологии человека. По данным цитогенетических иссле­дований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии образовывает 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной па­тологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо помимо этого с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются в течении имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение мен­струального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет фактически сразу после имплантации (ранние выкидыши). Относительно немногие вариан­ты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным раз­витием и ведут кхромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П. 1979).

Хромосомные болезни появляются благодаря повреждений ге­нома, появляющихся при созревании гамет, в ходе оплодотворе­ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни смогут быть поделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;
2) обусловленные нарушением числа хро­мосом;
3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред­ставлены триплоидией и тетраплоидией, которыевстречаются пре­имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР, несовместимыми с простой жизнедеятельностью. Триплоидия может появляться каквследствие дигении (оплодотворение дипло­идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и благодаря диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап­лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдель­ных хромосом в наборе, представлены либо целоймоносомией (од­ной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встре­чаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), посколькубольшинство моносомий по остальным хромосомам на­бора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко видятся помимо этого в материале спонтанно абортированных эмбрионов иплодов. Следу­ет, но, подчернуть, что и моносомия X с высокой частенько­той (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетель­ствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свы­ше 99%. Событие гибелизародышей с моносомией X в одном слу­чае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд предположений, растолковывающих данный факт, одна из которых связывает повышенную смерть Х-моносомных заро­дышей с более высокой возможностью проявления рецессивных ле­тальных генов на единственной Х-хромосоме. Целые трисомии у живорожденных видятся по X, 8, 9,13,14,18,21 и 22 хромосо­мам. Огромнейшая частота хромосомных нарушений -до 70% отме­чается у ранних абортусов. Трисомии по 1,5,6,11 и 19 хромосомам видятся редко помимо этого в абортивном материале, что свидетель­ствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более частенько целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встре­чаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро­мосом, мнят большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они появляются в следствии структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родите­лей, каковые благодаря нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрата или избытку фрагментов хромосом, вовлечен­ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи­чески повсем хромосомам, но лишь кое-какие из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про­явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Частично этосвязано с тем, что размеры фрагмен­тов хромосом и, следовательно, их генный состав, смогут варьиро­вать в каждом отдельном случае, и тем, что при наличии хро­мосомной транслокации у одного из своих своих родителей частичная трисомия поодной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно­сомией по другой.
Клинико-цитогенетическая черта синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом

Синдром трисомии хромосомы 8. В первоначальный раз обрисован в 1962 году. Популяционная частота 1 на 50000. Появляется врезультате нерас­хождения хромосом на ранних стадиях бластулы, не считая редких слу­чаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные, так и мозаичные формы, каковые составляют до 90% всех случаев. Различий поклинической картине таких форм нет. Не отыскано корреляции между тяжестью заболевания и долей мо­заичного клона.

Основными диагностическими показателями данного синдрома яв­ляются: макроцефалия, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, мас­кожный покров выступающий лоб, широкая спинка носа, высокое акровидное небо, огромные оттопыренные уши с выступающим противозавитком. Кроме этого, имеются аномалии скелета, выражающиеся в добавочных ребрах и позвонках, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделах позвоночника, аплазия и гипоплазия надколенника, маленькая шея. Имеются множественные контрактуры су­ставов, клинодактилия, камптодактилия. Распространены пороки мо­чевой системы, особенно гидронефроз. Диагностируют пороки серд­ца, особенно недостатки перегородок и громадных сосудов. Интеллект у больных снижен, отмечена задержка психомоторного и речевого раз­вития. Прогноз физического, психического развития и жизни небла­гоприятный, без оглядки на то, что и отмечены больные в возрасте 17 лет.

Синдром трисомии хромосомы 9. Обрисован в 1970 году. В осно­ве этиологии лежит нерасхождение хромосом на раннихстадиях бла­стулы, не считая редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цито­генетически отмечены полные формытрисомии и мозаики (50%). Му­тации de novo составляют 1/3 всех обрисованных случаев. Не считая полных аутосомных трисомийхромосомы 9 выявлены также делеции дистального участка ее продолжительного плеча. Транслокационные варианты видятся редко.

Основными диагностическими показателями синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия (долихоцефалия), глубокопосаженные гла­за, большой лоб, широкая переносица, бульбообразный нос, высо­кое небо, частенько с расщелиной, микроретрогнатия. Ушные раковины деформированы и низко посажены, отмечается маленькая шея с низ­кой линией роста волос. Наблюдаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие дисплазию тазобедренного сустава, вывих локтевого или коленного суставов, аномалии ребер. У мальчиков выражен крипторхизм и микропенис. Из патологии внут­ренних органов, в основном, отмечена патология сердечно-сосудис­той системы, почек, комплексные порокижелудочно-кишечного трак­та. Прогноз жизни негативный. Большинство больных погиба­ют в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных зараз.

Миндалевидный разрез глаз

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). В первоначальный раз опи­сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты смогут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев уматери), транслокационный ва­риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор­мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при­знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса­женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак­тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе­речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор­ганов отмечены врожденные пороки сердца (недостатки перегородок и громадных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Отмечается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениемат­ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз­расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

Синдром трисомий хромосомы 14. Обрисован в 1975 году. Ос­новными цитогенетическими формами являются мозаики. Кроме этого, частенько видятся транслокационные варианты, включающие робертсоновские транслокации 14/14.
Основными диагностическими показателями синдрома являются: микроцефалия, асимметрия лица, большой и выступающийлоб, нос мелкий и бульбообразный, губы полные, высокое небо, частенько с расщелинами, микроретрогнатия. Ушные раковины низко посажены, с небольшими мочками. Маленькая шея, узкая и деформированная груд­ная клетка, крипторхизм, гипогонадизм и небольшой пенис. Из поро­ков внутренних органов выражены пороки сердечно-сосудистой сис­темы, смещение почки и почечная недостаточность, астма и дерма­тозы. Прогноз жизни негативный, но отмечены больные в возрасте 13,5 лет.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Обрисован в 1960 году. Популяционная частота образовывает 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомиеи 18 (гаметическая мутация одного из своих своих родителей, чаще по материнской линии). Кроме этого, видятся и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, серьёзным за формирование основных показателей синдрома, имеется сег­мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор­мами не отыскано.
Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рожде­нии. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной фор­мы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеют­ся аномалии развития конечностей: верхних — сгибательные дефор­мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоп­лазия ногтей (особенно V пальца); нижних — мелкий и широкий палец стопы, простая форма стопы в виде качалки, кожная синдак­тилия стоп. Из внутренних пороков направляться отметить комбинирован­ные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почекчаще гидронефроз и подковооб­разная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными порока ­миразвития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21)
. В первоначальный раз обрисован в 1866 году английским врачом Дауном. Значительно чаще встречаю­щийся хромосомный синдром — популяционная частота образовывает 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличива­ется по окончании 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомиеи 21 хромо­сомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у своих своих родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров разрешает узнать конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 — нерасхождениетомологичных хро­мосом 21 и М2 — нерасхождение хроматид). Не обращая внимания на интенсив­ное изучение синдрома причинынерасхождения хромосом до насто­ящего времени не ясны. Этиологически важными факторами счита­ются в и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, сниже­ние числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокацион­ные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуют­ся от своих своих родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, серьёзным заформирование основных показателей син­дрома, имеется область 21 q22.

Основными диагностическими показателями синдрома являются: простое плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры­тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, мелкий нос и плоская пе­реносица, избыток кожи на шее, мелкие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по­роков внутренних органов частенько отмечаются врожденные пороки сер­дца и желудочно-кишечного тракта, каковые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость как правило сред­ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна частенько ласковые и при­вязчивые, послушные и внимательные.

Клинико-цитогенетическая черта синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы).
Это единственная форма моносомии у человека, которая вероятно выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 ново­рожденных. Не считая простой моносомии по X хромосоме, составляю­щей 50%, видятся мозаичныеформы, делеции продолжительного и ко­роткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, и кольцевые X хромосомы. Интересноотметить, что мозаицизм 45,X/46,XY состав­ляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном показателей: от простого синдрома Шерешевс­кого-Тернера до простого мужского фенотипа Основными клиническими показателями заболевания являются: на­низм, крыловидные кожные складки на шее, маленькая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкооб­разная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой ин­фантилизм, бесплодие, гиперпигментациякожи, понижение зрения и слуха. Частенько видятся врожденные пороки сердца и почек. Ин­теллектуальное развитие в пределах нормы.

Синдром полисомии Х-хромосомы.
Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек. Цитогенетическивыявляются фор­мы 47,ХХХ, 48.ХХХХ и 49.ХХХХХ. С увеличением числа X хромосо­мы возрастает степень отклонений отнормы. У дам с тетра- и пентасомией X обрисованы отклонения в умственном развитии, анома­лии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47.ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют простое физи­ческое ипсихическое развитие, а интеллект — в пределах нижней границы нормы. У этих дам имеется нерегулярный менструальный цикл и вторичная аменорея, но они смогут иметь потомство.

Синдром Клайнфельтера. Обрисован в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические вариантысиндрома смогут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отме­чены как полные, так и мозаичные формы. Больные громадного роста с непропорционально продолжительными конечностями, выраженной гинеко­мастией и оволосением поженскому типу. В юные годы отличаются хруп­ким телосложением, а по окончании 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими показателями являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно понижение полового влечения, импотенция и бес­плодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.

Синдром полисомии Y-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные имозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному формированию не отличается от здоровых. Обычноони громадного роста и в 50% случаев смогут иметь простое потомство. При данном синд­роме имеются кое-какие особенности поведения: склонность к аг­рессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.

Клинико-цитогенетическая черта синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом
Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Обрисован в 1965 году. Популяционная частота 1 на 100000. Цитогенетическиобуслов­лен частичной делецией мелкого плеча 4 хромосомы. Наследствен­ная форма образовывает 10%, а 90% случаев представлены мутация­ми de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы. Критической об­ластью, ответственной заформирование основных показателей синдрома, имеется сегмент 4р16. Основными клиническими показателями заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроце­фалия, клювовидный нос, гипертелоризм, микрогнатия, небольшой рот сопущенными уголками рта. Уши громадные, оттопыренные, мочка и завиток, как правило, не выражены. Частенько видятся на данный момент­ны губы и неба. У мальчиков видятся гипоспадия и крипторхизм. Из внутренних пороков — поликистоз почек и поражение сердечно-­сосудистой системы. Ведущим клиническим показателем имеется за­держка психомоторного развития.

Миндалевидный разрез глаз

Синдром кошачьего крика (моносомия 5р). Обрисован в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000. Цитогенетическиевариан­ты варьируют от частичной до полной делеции мелкого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаковсиндрома огромное зна­чение имеет сегмент — 5р15. Не считая простой делеции отмечены коль­цевые хромосомы 5, мозаичныеформы, и транслокации меж­ду мелким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой. Диагностическими показателями заболевания яв­ляются: микроцефалия, неординарный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели по окончании рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногдавстречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отме­тить, что такие показатели как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляют­ся посильнее. Продолжительность жизни зависит оттяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Синдром дупликации мелкого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+)
. Обрисован в 1970 году. Это наиболее нередкая формачастич­ных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транс­локации, но в произвольных обстановках имеется тройной набор генов части ко­роткого плеча хромосомы 9. Диагностическими показателями заболе­вания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противокозелком, узкий слуховой канал. Кроме этого имеется маленькая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологи­чески отмечается задержка костного возраста. Убольных обна­руживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благопри­ятный, больные доживают до пожилого возраста 25%

Синдром Альфи (синдром 9р-).
В первоначальный раз обрисован в 1973 году. Цитогенетические варианты смогут быть различны: частичная делеция мелкого плеча 9 хромосомы, изохромосома 9q, несбалансиро­ванные транслокации, но во всехслучаях отмечается потеря сегмента 9р22. Диагностическими показателями заболевания являют­ся: тригоноцефалия, резковыступающий лоб, монголоидный разрез глаз, эпикант, экзофтальм, гипертелоризм, уплощенная и широкая переносица, небольшой рот с большой верхней губой, высокое небо. Ушные раковины без мочки или она недоразвита, со сглаженным за­витком. Шея маленькая, отмечен гипертелоризм сосков. Пальцы рук и ног продолжительные, с дополнительными сгибательнымискладками; ногти широкие, выпуклые, квадратной формы. У девочек выражена гипоп­лазия малых и больших половых губ, умальчиков — гипоплазия мо­шонки и полового члена. Из пороков внутренних органов отмечено поражение сердечно-сосудистой системы и гидронефроз почек. Ум­ственная отсталость в стадии имбецильности, реже — дебильности. Похарактеру больные ласковые, спокойные, послушные. Прогноз жизни благоприятный.

Синдром Орбели (синдром 13q-). Обрисован в 1962 году. Цитоге­нетические варианты смогут быть различны. Наиболее частовстре­чаются кольцевая хромосома 13, реже — простые делеции, но в произвольных обстановках отмечается утрата сегмента 13q14. Дети с синдромом Ор­бели рождаются с низкой массой тела. Основными диагностически­ми показателями заболевания являются: микроцефалия с показателями краниостеноза; асимметрия лица; широкая, выступающая перено­сица; гипертелоризм, эпикант; небольшой подбородок. Имеет место глазная патология, включающая микрофтальмию, катаракту и стра­бизм. Скелетные аномалии представлены гипоплазией 1 пальца ки­сти и 1 пястной кости, клинодактилией. Из внутренних пороковраз­вития наблюдаются ВПС, нарушение поворота кишечника, гипопла­зия и поликистоз почек. Видится атрезия ануса. У мальчиков выражен крипторхизм, гипоспадия. Больные отличаются резким от­ставанием в физическом и психическом развитии. Умственная от­сталость в стадии имбецильности или идиотии. Дети с неотёсанными по­роками умирают до года, без оглядки на то, что отмечены больные в возрасте стар­ше 40 лет.

Синдром трисомии продолжительного плеча 14-й хромосомы (синд­ром 14q+). Обрисован в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные фор­мы и изохромосома 14 по продолжительному плечу. Простыми показателями заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тон­кая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низкорасполо­женные ротированные назад ушные раковины, маленькая шея. Харак­терно неправильное размещение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков обрисована патология сердечно-­сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физи­ческом развитии.

Синдром кольцевой хромосомы 18.
Обрисован в 1962 году. Цито­генетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мо­заичные варианты. Основные клинические показатели заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот карпа, тон­кая верхняя губа, высокое небо (частенько с расщелиной). Патология внутренних органов видится редко. Умственная отсталость как правило тяжелая ипроявляется у 100% больных.

Синдром 18q-. Обрисован в 1964 году. Цитогенетически представ­лен делециеи продолжительного плеча 18 хромосомы. Типичнымипризнака­ми заболевания являются: микроцефалия, гипоплазия средней час­ти лица, глубоко посаженные глаза, рот карпа, профиль лица плос­кий или вогнутый. Характерно высокое небо или его расщелина, де­формированные ушные раковины сатрезией или сужением наруж­ных слуховых каналов. Аномалии глаз включают нистагм, страбизм, глаукому, эпикант, атрофию зрительных нервов. У мальчиков отме­чен крипторхизм, гипоплазия полового члена и мошонки, удевочекгипоплазия малых половых губ. Из пороков внутренних органов встре­чаются пороки сердца, реже — почек. Умственная отсталость, как пра­вило, глубокая и отмечается в 100% случаев. Просты трансформации дерматоглифики: избыток завитков на пальцах и поперечная ладон­ная складка.

Синдром моносомии мелкого плеча 18 хромосомы (синд­ром 18р-)
. Обрисован в 1963 году. Цитогенетически характеризуетсяде­лециеи мелкого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими показателями синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, большой лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переноси­ца, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде полицейской фуражки, аномалии зу­бов, громадные деформированные ушные раковины. Частенько встречают­ся маленькая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии смогут быть представленывывихом бед­ра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов видится ВПС. Выявляется также недостаток IgA. Все больные от­стают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая обращение до 7-9 лет.

Синдром делеции продолжительного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-)
. Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Ци­тогенетически характеризуется частичной делециеи продолжительного плеча хромосомы 21, и кольцевой хромосомой. Отмечены моза­ичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими при­знаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большиенизко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным призна­камотносятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косо­лапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов подмечают­ся пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почеч­ных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При неотёсанных пороках развития дети умирают в первые недели жизни, без оглядки на то, что обрисованы больные в возрасте 50 лет.

Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен в самостоятель­ный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть раз­персональны: кольцевая хромосома 22, делеции продолжительного плеча данной хро­мосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосом­ные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагнос­тическими показателями заболеванияя вляются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, громадные выступающие глаза (глаза лани), расщелина язычка инеба, нередкие брови и ресницы. Кроме этого, от­мечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и син­дактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная от­сталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается нередкая смена настроения, на­рушение координации, и неотёсанное недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.

Клинико-цитогенетическая черта синдромов и злокачественных новообразований, вязанных с микроструктурными аномалиями хромосом

В последнее время клинико-цитогенетические изучения ста­ли опираться на высокоразрешающие методыхромосомного анали­за, разрешившее подтвердить предположение о существовании мик­рохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани воз­можностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы вероятно достигнуть визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение способов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается полу­чать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом смогут быть выявлены при помощи этихметодов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отли­чительная черта этих синдромов пребывает в том, что клинически они были обрисованы задолго перед тем, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще кое-какие синдро­мы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологи­ей, смогут быть хромосомными. На сегодня определена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены мик­роструктурные хромосомные нарушения. Продемонстрировано, что микрострук­турные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и зло­качественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, видится редко-1 случай на 50000-100000 новорожденных).

Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром).
Особый интерес к этому синдрому проявился в 1980 году, в то время, в то время, когда была определена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы продолжительного плеча хромосомы 8. Отмечены мозаичные формы синдрома.

Основными клиническими показателями заболевания являются: узкие и редкие волосы, бульбообразныйнос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы. Не считая этих показателей больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие бро­ви, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезыва­ния и размещения зубов, микрогнатию, большие и низко располо­женные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и находятся везде, где имеется хрящи, причем их рост улучшается в периоды активного роста организма и прекра­щается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задер­жка речевого развития.

Синдром Видемана-Беквита.
Цитогенетически характеризует­ дупликацией участка мелкого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими показателями заболевания являются: макроглоссия, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным показателем имеется нали­чие вертикальных бороздок на мочках ушей. Обрисована патология раз­вития внутренних органов: недостатки межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный.

Миндалевидный разрез глаз

Психическое развитие соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован ген инсулиноподобного фактора роста II типа, при дупликации которого обра­зуются три его копии, что ведет к появлению таких показателей син­дрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д.

Синдром Прадера-Вилли. Обрисован в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Видится в основномспорадически, без оглядки на то, что обрисованы и домашние случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические показатели заболевания: не сильный шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония, умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, небольшие дистальные отделы конечностей (акромикрия).

Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, доли­хоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.

Первое наблюдение о связи данного синдрома с хромосомным нарушением было сделано еще в 1963 году Buehler ссоавторами, каковые нашли у больного с синдромом Прадера-Вилли транс­локацию одной из хромосом группы D. По окончании внедрения способов диф­ференциальной окраски хромосом стало очевидным, что в перестрой­ку при данном синдроме вовлечена хромосома 15 (Zuffardi et al. 1978). В начале 80-х годов было найдено, что большинство больных имеют различные структурные аномалии хромосомы 15, в основном микроделеции в проксимальном участке длинногоплеча (сегменты 15q11.2-q12). В 1986 году Butler с соавторами при анализе хромосомного полиморфизма (гетероморфизма) гомологов хромосомы 15 осознали, что интерстициальная делеция наровне с этим заболевании неизменно затрагивает хромосому отцовскою происхождения. Это на­блюдение было подтверждено при помощи молекулярных способов в 1990 году (Mageniset al. 1990; Zori et al. 1990). Но были обнару­жены больные с простым синдромом Прадера-Вилли без каких-либоструктурных нарушений хромосомы 15. В 1989 году Nicholls с соавторами продемонстрировали, что у больных с синдромомПрадера-Вилли без микроделеции выявляется однородительская дисомия — ОРД (англ. — uniparental disomy — UPD, т.е. наличие двух гомологичных хромосом от одного родителя) хромосомы 15 материнскою проис­хождения.

Растолковать цитогенетические находки при Прадера-Вилли синд­роме удалось при помощи молекулярно-генетическогоанализа кри­тической области хромосомы 15q11.2-q12, вовлекаемой в перестрой­ки. В настоящее время данный синдром рассматривается как типич­ное заболевание геномного импринтинга — эпигенетического про­цесса, дифференциально маркирующего материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что ведет к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома подверженных импринтингу экспрессируется только один из двух аллелей — отцовский или материнский (моно-аллельная экспрессия генов), а второй аллель подавляется или импринтируется. В настоящее время установлено, что кандидатным геном данного синдромаявляется ген полипетида-N малого ядерно­го рибонуклеопротеина (англ. — Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N — SNRPN), который экспрессируется только с отцовской 15 хромосомы, но не функционирует на материнском гомологе. Нарушение работы единственного функционирующего гена на отцовской хромосоме 15 благодаря делеции или перестройки критичес­кой области, содержащей ген SNRPN, ведет к формированию синдро­ма Прадера-Вилли. В случае однородительской дисомии хромосо­мы 15 материнского происхождения обе копии материнских генов являютсянеактивными, т.е. имеет место функциональная нуллисомия по гену SNRPN, что также ведет к формированию данногозаболе­вания.

Синдром Энгельмана (синдром весёлой куклы).
Опи­сан в 1965 году. Основными показателями заболевания являются: нео­бычный и нередкий смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция неизменно материнско­го происхождения. Отысканы также больные с простым синдро­мом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется одноро­дительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.

Ретинобластома. Больные с ретинобластомой — злокачествен­ной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числавсех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой ус­тановлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сег­мента 13q14. Не считая микроделеции видятся мозаичные формы и транслокационные варианты. Обрисовано пара случаев транс­локации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому. Не отмечено кор­реляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание как правило начинается в возра­сте около 1,5 лет и первыми показателями являются свечение зрач­ков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и понижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сет­чатки, вторичная глаукома. В1986 году в критическом сегменте 13q14 отыскан ген-супрессор опухоли RB1, который явился первым ан­тионкогеном, отысканным у человека.

Синдром Миллера-Диккера
. Обрисован в 1963 году. Наиболее важ­ным диагностическим показателем имеется микроцефалия. Уболь­ных отмечается большой лоб, суженый в височных областях, анти­монголоидный разрез глаз, рот рыбы, гипертелоризм, микрогнатия, имеется поперечная ладонная складка и низкопосаженные дефор­мированные ушные раковины. Описаныврожденные пороки сердца агенезия почек, атрезия двенадцатиперстной кишки, паховые гры­жи. На аутопсииобнаруживается лиссэнцефалия — отсутствие бо­розд и извилин в огромных полушариях головного мозга. Выявляется также недоразвитие серого вещества мозга. Большинство больных погибает в раннем детском возрасте. Цитогенетически характеризу­ется микроделецией в 17-й хромосоме, сегмента 17р13.3.

Синдром Вильямса (лицо эльфа). Обрисован в 1961 году. Популяционная частота 1 на 10000. Выделяют 2 группы больныхс дан­ным синдромом: 1) классическая форма с делецией 7q11, которая обнаруживается в 96% случаев; 2) более редкая форма, при кото­рой обнаруживаются делеции в 11 и 22 хромосомах — 11q13-q14 и 22q-, выявляемые в основном при помощи молекулярно-цитогенетических способов изучения. Основными диагностическими при­знаками синдрома являются: неординарное лицо, эпикант, отечность век, мелкий нос с открытыми вперед ноздрями, полные щеки, микроге­ния. Патология внутренних органов включает надклапанный стеноз аорты, недостатки перегородок сердца, стеноз легочной артерии. Ум­ственная отсталость различной степени, разнообразные психичес­кие нарушения, низкий интеллект. С возрастом заболевание утяже­ляется.

Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью
Ранее считалось, что ДНК хромосом эукариот достаточно стабиль­на и изменяется лишь в следствии весьма редких мутационных со­бытий. Но к настоящему времени установлены новые типы из­менчивости генома, отличающиеся почастоте и механизмам от обыч­ного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне имеется хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринс­ких хроматидных обменов (СХО). В первоначальный раз повышенная частота спон­танных хромосомных аберраций была продемонстрирована в 1964 году у боль­ных с анемией Фанкони, а повышеннаячастота СХО была обнаруже­на при синдроме Блюма. В1968 году было найдено, что пигмен­тная ксеродерма — фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана снарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.

В настоящее время известно около полутора десятков моноген­ных нозологических форм, связанных с повышенной ломкостью хро­мосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, но повышаетсяобщая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления существенно чаще свя­зан с недостатками отдельных генов, кодирующих ферменты репара­ции ДНК.

Исходя из этого большинство болезней, сопровождающихся хро­мосомной нестабильностью, именуют еще болезнями репарации ДНК. Не обращая внимания на то, что по своим клиническим проявлениям эти бо­лезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, показатели преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состо­яния, врожденные пороки развития, кожные проявления, довольно часто на­блюдается умственная отсталость. Не считая мутаций генов репарации ДНК в основеболезней с хромосомной нестабильностью смогут ле­жать недостатки и других генов, снабжающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше информации о том, что не считая заболеваний, проявляющихся нестабильностью структу­ры хромосом, имеются и моногенные недостатки, приводящие к бо­лезням с нестабильностью числа хромосом. В качестве такой са­мостоятельной группы моногенных болезней вероятно выделить ред­кие патологические состояния, показывающие на неслучайный, на­следственно обусловленный темперамент нерасхождения хромосом в соматических клетках входе эмбриогенеза. При цитогенетическом изучении у этих больных в части клеток (как правило в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сходу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары вероятно не­какое количество сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются митотическими мутантами по рецессив­ным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения втом, что большинство подобного рода мутаций явля­ются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно лег­кие формы патологии клеточного деления. Не обращая внимания на то, что ука­занные выше заболевания обусловлены недостатками отдельных ге­нов, проведение цитогенетического изучения у больных с подо­зрением на данную патологию окажет помощь врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.

Заболевания с нестабильностью числа хромосом
Синдром Ротмунда-Томсона (MIM 268400). Характеризуется врожденной пойкилодермией (телеангиэктазия игиперпигментация кожи разных оттенков), ювенильной катарактой, врожденными дефек­тами костей, контрактурами мягкихтканей, аномалиями роста волос гипогонадизмом, гиподонтией, анемией и остеогенными саркомами. У таких больныхчасто отмечается соматический мозаицизм по трисомии хромосомы 8 в мелком проценте клеток.

Мозаичная смешанная анеуплоидия с микроцефалией (MIM 257300). Характеризуется микроцефалией, умственной отсталостью и задержкой роста. При цитогенетическом анализе в лимфоцитах и фибробластах выявляется мозаицизм поразным хромосомам (чаще трисомии) благодаря нерасхождения или в один раз отставания хромосом. Обрисованы каксемейные случаи, так и отдельные больные с мозаицизмом одновременно по нескольким хромосомам набора.

Заболевания с нестабильностью структуры хромосом
Синдром Блюма (MIM 210900). Обрисован в 1954 году. Основными диагностическими показателями являются: низкий вес прирождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не в произвольных обстановках. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сест­ринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, без оглядки на то, что в норме их число непревышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме этого, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, и дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнару­живаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованномна 19 хро­мосоме- 19q 13.3, но ген синдрома Блюма картирован в сегмен­те 15q26.1.

Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обрисовано в 1941 году. Популяционная частота 1 на 30000. Основными диагностическими показателями являются: мозжечковая атаксия, телеангиэктазии на конъюктиве, открытых участках тела и слизистой оболочке оболочке оболочке твёрдого и мягкого неба, нистагм, иммунодефицит, склонность к злокачествен­ным новообразованиям. Больные частенько погибают от легочных инфек­ций. Цитогенетически у большинства больных обнаруживается по­вышенный уровень спонтанных хромосомных аберраций, атакже повышена частота транслокаций с преимущественным вовлечением хромосом 7 и 14. Синдром Луи-Бар имеет пара комплементационных групп (А, С, D и E-MIM 208900,208905,208910 и 208920 соответственно), картированных всегменте 11q22.3, каковые смогут быть связаны либо с внутригенными мутациями, либо с мутациями отдельных генов, кластеризованных в данном сегменте.
Анемия Фанкони. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обрисовано в 1927 году. Основныедиагностические при­знаки: панцитопения, гипоплазия лучевой кости и огромного пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и под­мышечных областях. Кроме этого, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых орга­нов, крипторхизм. Цитогенетически характеризуется множественны­ми хромосомными аберрациями — разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. кли­нически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Су­ществует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A (MIM 227650) ген локализован в сегменте 16q24.3; В (MIM 227660) — локализа­ция гена неизвестна; С (MIM 227645) — 9q22.3; D (MIM227646) -Зр25.3; E(MIM 600901)-6p22; F (MIM 603467)-11р15; G (MIM 602956) 9р13. Значительно чаще видится форма А — около 60% больных.

Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования MIM 277700). Обрисовано в 1904 году. Основными диагностическими призна­ками являются: преждевременное поседение иоблысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, склеродермия, ка­таракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, гинекомастия, аменорея, большой голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется кле­точнымиклонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.

Синдром Робертса (MIM 268300). Обрисован в 1919 году. Баз­ными диагностическими показателями являются: дефектыверхних и нижних конечностей (от редукции до фокомелии), значительно чаще от­сутствуют кости предплечья и голени, длинарук вдвое меньше нор­мы. Кроме этого, выражены расщелина губы и неба, микроцефалия, редкие серебристо-белые волосы, деформированные ушные рако­вины. Из внутренних пороков отмечается двурогая матка, поликистоз почек, ВПС. Большинство детей с синдромом Робертса рожда­ются мертвыми или погибают в неонатальном периоде. Цитогенети­чески характеризуется преждевременным расхождением хроматид в центромерных районах хромосом и разрыхлениемцентромер. Кро­ме того, у больных выявляется много анеуплоидных клеток с поте­рей разных хромосом, и повышенная частота образования микроядер и дольчатых интерфазных ядер, что показывает, что синдром Робертса имеется митотическим мутантом.

Синдром Ниймегена (Nijmegen Breakage Syndrome — NBS). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM 251260), характеризую­щееся задержкой роста, микроцефалией, характерным лицом, им­мунодефицитом, пятнами цвета кофе с молоком на коже, дисгенезией гонад, выраженной умственной отсталостью и предрасположен­ностью к онкологическим заболеваниям. Культивируемые клетки от больных с данным синдромом гиперчувствительны к ионизирующему облучению. Цитогенетически характеризуется повышенной час­тотой хромосомных аномалий с преимущественным поражением хро­мосом 7 и 14. Ген, картированный в сегменте 8q21, кодирует белок нибрин, который участвует в репарациидвунитчатых разрывов ДНК.

Синдром ICF (акроним от англ. Immune deficiency — иммуноде­фицит, Centromeric instability- нестабильность центромерного гетерохроматина, Facial dysmorphism — лицевые аномалии). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM242860), основными клиническими показателями которого являются лицевые аномалии, недостаток IgA и Т-клеток, инфекции верхних дыхательных путей и склонность к злока­чественным новообразованиям. Цитогенетически характеризуется не­стабильностью центромерных гетерохроматиновых районов хромо­сом 1, 9,16 и реже — 2 и 10, с образованием множественных ветвя­щихся структур. Относительно недавно было обнаружено, что в базе этиологии синдрома лежит мутация гена, картированного в сегменте 20q12, который кодирует ДНК-метилтрансферазу ЗВ типа (DNMT3B). Мута­ция этого гена ведет к нарушению метилирования классической сателлитной ДНК, локализованной в центромерных гетерохромати­ческих районах, что и ведет к нестабильности этих участков гено­ма, выявляемой на хромосомном уровне.

Миндалевидный разрез глаз

Порокератоз Мибелли. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 175800). Проявляется в видекожной сыпи с кратерообразно углубленными участками атрофии и центробежно распространяющимися кожнымилоскутами, окруженными узкими роговыми гребнями. Начинается в среднем возрасте и может приво­дить к раку кожи, особенно на конечностях. Обнаруживается высо­кая частота хромосомных нарушений в фибробластах кожи. Частенько повреждается сегмент Зр14-р12.

Птицеголовая карликовость или синдром Секеля. Заболе­вание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM210600). Характеризуется низким весом при рождении, карликовостью, маленькой головой, клювовидным носом, большими глазами, узким лицом, умственной отсталостью, небольшим мозгом, панцитопенией и повышенной частотой хромосомных аберраций.

Рассмотренные выше заболевания проявляются повышенной ча­стотой хромосомных аберраций, каковые, как правило, не связаны с повреждением строго определенных хромосом и хромосомных сег­ментов (за исключением синдромов Луи-Бар и Ниймегена). Но в хромосомах человека имеется много сайт-специфическихломких участков, экспрессия которых существенно зависит от условий культивирования клеток и молекулярная приро­дакоторых только сейчас начинает проясняться.

Синдром ломкой Х-хромосомы
Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возни­кающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромо­сомных сегментах (так именуемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Но из этого правила имеется исключение. В1969 году американский иссле­дователь Lubs у больных ссиндромом, сопровождающимся умствен­ной отсталостью, отыскал наличие специфического цитогенетического маркера — в дистальной части продолжительного плеча Х-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках обнаруживался разрывили пробел хроматид. Позднее было продемонстрировано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость яв­ляется ведущим клиническим показателем, был обрисован еще в 1943 году английскими врачами Purdon Martin и Julia Bell. Синдром Мартина-Белл или синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в особенных условиях культивирования клеток в среде с дефици­томфолиевой кислоты. Фрагильный сайт наровне с этим синдроме полу­чил обозначение FRAXA. Основными диагностическимипризнаками заболевания являются: умственная отсталость, прогнатизм, широ­кое лицо с чертами акромегалии, огромные оттопыренные уши, макроорхидизм в постпубертатном периоде, аутизм, гиперкинезы, пло­хая концентрация внимания, недостатки речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гипер­растяжимостьюсуставов и пролапсом митрального клапана. Отно­сительно целый спектр клинических показателей имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других показателей, а 30% больных не имеют макроорхидизма.

Синдром фрагильной Х-хромосомы увлекателен своим неординарным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования пребывает в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют клинические и клинические при­знаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически просты, без оглядки на то, что по окончании передачи мутации своим дочерям смогут иметь пораженных внуков. Этих мужчин именуют трансмитте­рами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, ко­торый делается экспрессируемым в последующих поколениях. Кро­ме того, имеется 2 типа дам — гетерозиготных носителей мутант­ного гена: а) дочери мужчин-трансмиттеров, неимеющих показателей заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома; б) внучки простых мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных муж­чин, каковые выявляют клинические показатели заболевания в 35% случаев. Так, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма-фенотипически не проявляющаяся премутация, ко­торая переходит в полную мутациювторая форма при прохожде­нии через женский мейоз. Отыскана четкая зависимость развития умственной отсталости отположения индивида в родословной. Наровне с этим хорошо прослеживается явление антиципации — более не легко­го проявления заболевания в последующих поколениях.

Молекулярный механизм мутации стал понятен в 1991 году, в то время, в то время, когда был охарактеризован ген, серьёзный за развитиеданного забо­левания. Ген взял наименование FMR1 (англ. — Fragile site Mental Retardation 1 — ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было найдено, что в базе кли­нических проявлений ицитогенетической нестабильности в локусе Xq 27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 несложного тринуклеотидного повтора CGG. У простых людей чис­ло этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число образовывает 200 и более. Такое явление резкого, скачкообраз­ного трансформации числа CGG-повторов у больных взяло наименование экспансии числа тринуклеотидных повторов.

Продемонстрировано, что экс­пансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она за­метно увеличена при передачи мутации от матери к сыну. Очень важно от­метить, что экспансия нуклеотидных повторов имеется постзиготическим событием и появляется на очень ранних стадиях эмбриогенеза Не считая ломкого сайта FRAXA в дистальнойчасти продолжительного плеча Х-хромосомы в настоящее время идентифицировано еще 3 других ломких участка — FRAXE, FRAXF и RFAXD. Первые два связаны с аномалиями развития, а ломкий участок RFAXD, расположенный не­на солидном растоянии от сайта FRAXA, выявляется с частотой 1-2% у простых лиц и может приводить к ложно-позитивной диагностике синдрома.

Отредактировано Огонек (16.07.2012 22:28)